中国还需要新冠口服特效药吗

重症高峰将至，新冠口服药一药难求。26日，经多家媒体核实确认，北京近期将统一把Paxlovid配送至各社区卫生服务中心，由社区医生培训后向居民供应。继12月13日1药网等短暂地上线Paxlovid之后，近日，医院以及和睦家多地分院也开始开处方售药。28日，一位知情人士向同写意确认，Paxlovid已由元一盒降至元一盒，但货源极其紧张，目前仍优医院订单。在瞬息万变的疫情中，一项不变的原则是，如果此刻，有任何一款安全、有效的口服药能挽救生命，那么它应该被克服一切困难送到患者手中。如果有任何一款药物对患者的伤害大于获益，那么它应该被立即叫停使用。群体意义上的战争需要群体意义上助力和衡量指标。以“一家”为单位的任何行动，在以亿为单位的感染潮面前都显得格外渺小而无力，任何一环的保守、滞后、止步不前都只能导向死结套死结，并最终远远落后于现实世界的需求，而当有限的资源向伪需求集中倾斜而不被阻止，那么真正被浪费的则是群体的时间、机会乃至生命。

1感染海啸中缺位的特效药

年5月，所有口服药都还未问世之前，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）副主任SarahRead曾这样憧憬新冠口服特效药之于大流行的作用：“我们真正需要的是在人们被检测出来感染病毒、在疾病极早期之时：给他们一种安全的口服抗病毒药物，立即开始治疗，防止他们住院，防止他们死亡，并减轻医疗系统的压力”。

中国曾被认为是新冠特效药的最后一块兵家必争之地。庞大的易感人群，3针灭活疫苗打底且接种高峰已过半年的免疫屏障，长达三年的新冠教育，不算富裕的医疗资源，每一个因素都能撬动一款新冠产品的渗透率。

一个半月前，一则不辨真假的解封小作文就能掀起二级市场新冠特效药股票的涨停潮，但在靴子落地的今天，一位分析师告诉同写意，“（对国产新冠特效药）已经不抱期待了”。

仍未能上市的特效药们即将错过人类最后一块新冠处女地中最大规模的一轮用药高峰：若无压平曲线的大规模干预措施，在未来三五个月内，R0超20的奥密克戎，在冬季和即将到来的春节返乡和返工大潮的催化下，会造成超10亿初次感染者。

市场的悲观不无道理。轻中症感染者曾是奥密克戎流行、临床终点由防治重症转变为症状改善后最被看好的用药人群，有分析人士曾预估无、轻、中症人群会像储备流感药物一样储备新冠特效药，20%的渗透率就能撑起百亿赛道。

但想象中的百亿市场在猝不及防的战略转向和对症治疗的现实下终成幻影。庞大的非高危无症、轻症、中症人群将被布洛芬、对乙酰氨基酚甚至连花清瘟们完成治疗。

药，人，病，窗口期稍纵即逝，中国的新冠疫情将在数月内改换天地。本轮感染潮过后，中国薄弱的免疫屏障会因群体感染和第四针的普及而被加固，恐惧中的无症/轻中症感染者等居家自主用药人群经初次感染教育后会形成OTC类药物使用习惯；高危人群经初次感染后的人群规模和免疫情况也会发生变化。

年，普克鲁胺们与Paxlovid们同步甚至更早进入三期临床，但在中国最重要的首轮感染之战中，尽管前线已炮火连天，但更多特效药仍陷在临床自证的泥沼中。据同写意不完全统计，目前中国尚有十余款新冠特效药尚处在临床中。

Paxlovid和阿兹夫定仍是指南中唯二的口服特效药。前者被用于“发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年”，后者用于“普通型新冠肺炎成年患者”，但在首轮感染大潮中，他们的使用仅限于极为有限的院内场景中。

同写意咨医院，各家特效药储备不一，院内对Paxlovid和阿兹夫定的使用也并未严格按照获批适应症区分，医院无法对院外人群开具处方。

在放开之前的11月，在河南某方舱，人手一盒的阿兹夫定被“用于18-60岁之间有症状的普通型新冠感染者.......空腹5片每日一次，每人5天的量，即日开始服用”。

同写意了解到，在阳性居家之前，方舱内焦虑水平较高的感染者为加快转阴也会服用。

但在感染潮暴发后，在重症高峰将至，在最需要特效药、也是特效药们本应大展身手的时刻，在高危人群罹难的时候，它们却不见踪影。

12月的前20天，全国有接近2.48亿感染者。26日晚，国家卫健委颁布《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》，要求县级以上医疗机构按照三个月的日常使用量动态准备新型冠状病毒感染相关中药、抗新冠病毒小分子药物、解热和止咳等对症治疗药物.......基层医疗卫生机构要按照服务人口数的15-20%动态准备新型冠状病毒感染相关中药、对症治疗药物和抗原检测试剂。

同写意了解到，目前Paxlovid在北京被划归北京医保甲类目录，不同级别医疗机构、不同类型患者报销比例不同。但在东部某省，阿兹夫定被划归至当地医保丙类目录内，属自费药物。

12月初，多地卫健委发文要求县级以上医疗机构按3个月储备包括但不限于一退两抗、中成药等新冠物资，但特效药仍是罕见物，同写意咨询了医院医生，得知两院均无特效药储备。

12月9日，西南地区某卫生院医生李青（化名），接到了Paxlovid和阿兹夫定的报量通知。这座小城已历经数次疫情侵袭，李青觉得已没必要使用特效药了，所以报了0。

疫情期间，卫生院积压了很多临期药品，只有感冒药被抢光了。在抢药潮之前，李青手上有十几位阳性居家的感染者，配医院贡献的中药汤剂，以及连花清瘟和双黄连口服液。

12月13日，在专家们“无症状不需用药”和“新冠只需对症治疗”的呼喊中，Paxlovid和阿兹夫定再次被挂网试探。作为处方药的它们被一再强调，有毒副作用，不得未经医嘱使用。

但在已历经多轮反复感染的海外各国，针对高危群体的新冠口服特效药必不可少。

在年初的感染高峰期，韩国政府为76万余人提供了Paxlovid，为24万余人提供了默克的Molnupiravir。

今年7月，澳大利亚拓展了Paxlovid和Molnupiravir的用药资格，70岁及以上感染者（不论有无症状）、50岁以上有2个高危因素的感染者以及18岁以上的免疫缺陷人群等在经评估后背会被提供抗病毒药物。

12月，拜登政府追加订购了万个疗程的Paxlovid订单，在此之前，美国已向近万需用药的感染者免费提供了抗病毒药物；11月22日盐野义制药Xocova获批，12月13日日本政府就追加了万人份的Xocova订单，并宣布从本月15日起扩大对各地区医疗机构和药店的供应。

获批上市前后，Molnupiravir、Paxlovid及Xocova先后与MPP达成了协议，通过特许授权的方式提高低收入和中等收入国家中新冠口服药的可及性，其中，Xocova计划通过该协议覆盖个国家，Paxlovid计划覆盖95个国家，而最先签订授权协议的Molnupiravir则有个协议授权国。

但令人不解的是，中国仍有2.45亿高血压患者，2.26亿超重及肥胖患者，2.67亿60岁以上老人，3.3亿心脑血管疾病患者，1亿糖尿病患者.......当热线被打爆，医院大厅、走廊，那些躺在家里、堵在路上、医院门外的众多高危人群真的不需要服用特效药吗？

连制氧机都脱销了的寒冬里，防止重症转归的中国新冠特效药在哪儿呢？

2如果非高危群体无需特效药

那他们在研发什么？

与挣扎在轻中症三期临床中的前辈们相比，李鸣（化名）少了太多焦灼。他参与研发的小分子药物A大概率不会面临先行者们眼下的困境，“现在就是，要么都不上，一上一连串儿，因为只要有一位先驱拿到了既能作出统计学差异又能被中国监管部门认可的临床指标，其他各家都可火速跟进，最关键的是探路者们要找到那个指标”，而当新入局的乘凉者们行至三期临床时，争议已有定论。

尽管大家心里清楚，这个指标最后做不出差异来也不代表化合物们没有抗病毒作用，做出差异来也不一定符合真实的临床用药需求，但差异显著的符号意义可以让这些化合物们可以像阿兹夫定一样快速地鱼跃龙门，“今年Paxlovid针对标准风险人群（未接种疫苗的成年人以及具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的已接种疫苗成年人）的II/III期临床失败了，但你能说它对高危人群无效吗？一些药物即使被用到了一线你能说它有用吗？”

那个尚待验证的指标，在今年9月的一次新冠专题会议上，仍是被坚定地指定为“临床症状的改善”。类似于盐野义Xocova的获批适应症，但要求更严格。

尚在临床中的特效药们太需要一个能作出统计差异又被认可的观测指标了，李鸣并不认为临床症状的改善抬高了门槛，但各种无效临床的确反映了彼时最无奈的现实：监管、药企找不到一个支点来证明一款抗病毒药物可以抗病毒。

Xocova与Paxlovid同属3CL蛋白酶抑制剂，不过遇上奥密克戎、晚一年获批的Xocova已然配不上“特效药”的名头了。

在原始毒株至阿尔法毒株流行期间，“人民的希望”们被期待着可以“治新冠”，譬如可以替代激素解决细胞因子风暴；在德尔塔流行期间它们被用于“伴有重症高风险因素轻至中度的COVID-19患者”的感染者，以降低重症率和死亡率。

而在奥密克戎需要对症治疗的今天，Xocova可以将一些感冒样症状的持续时间缩短1天——Paxlovid可以用于伴有高危因素的感染者，而Xocova只能缩短感染奥密克戎引起的鼻涕、喉咙疼痛、咳嗽、高烧、倦怠感这5种主要症状持续时间，Xocova的一项纳入了日本、韩国和越南名新冠轻/中度症状患者的三期临床试验结果显示，安慰剂小组症状消失耗时约8天，而服用Xocova的小组耗时约为7天。

Xocova这可有可无的“1天”来得并不容易。Paxlovid在标准风险人群中选择了“timetoalltargetedCOVID-19signs/symptoms”，失败了，但盐野义事后分析选择了5个主要症状，成功获批了。而国内要求的就是所有症状（与药物作用机制相关的症状之外，比如腹泻等不良反应）至持续消失的时间。

这“1天”或许可以满足某种象征性意义，但解决不了中国药企要为什么而研发新冠特效药的迷茫：感染者们症状不一，且主要症状相对集中，那我花大力气做十几种症状改善的临床意义是什么？医生们真的会为轻中症感染者早一天好转开出特效药处方吗？病人会为了提前1天好转用药吗？轻中症感染者们到底需要什么药？

药物研发者们也只能硬着头皮，忐忑地碰运气。

“新冠药物的开发思路无非是把患者体内的病毒载量降下来，把病毒清理掉，按理来说，对感染者临床的benefit是应该存在的，但现实是证明这个存在极其困难”，另一位新冠特效药研发者常青（化名）告诉同写意，尽管临床症状的改善一度成为国内、国际新冠药物临床终点的共识，但实际上，新冠作为一种自限性传染病，其症状测量的主观性非常强，受试者的临床背景和发病症状很难对齐，不同药物之间、不同症状组合之间基本不具备可比性。

常青告诉同写意，在参差不齐的症状背后，他们唯一可量化、标准化的测量指标是依然是降低病毒载量，加速转阴。

降低病毒载量、提前转阴1天，转阴1天，理论上可以满足实际存在的个性化用药和同情用药需求；也可以缩短新冠作为一种传染性极强的社会病的感染周期。

但对医生们来说，病毒载量是一个指向不明的biomarker。

尽管传染性极强是新冠的特点，但公卫专家们认为药物干预对控制传染病流行的意义“极为有限”，群体性干预依然要靠疫苗，尽管新冠疫苗们效果后置抢了药物治疗“重症、死亡”的任务，但治疗用药物不可能突破界限被大规模地用来减缓传播，临床医生们对于“特效药”的希冀，仍是对高危感染者进行早期用药干预，减少重症转归，高危群体的暴露后预防也依然被寄予厚望。

同写意了解到，国内一个千人规模的临床外包方案约2亿元人民币。在巨额投入和多变的新冠形势面前，没有人敢轻易断言，非重症、非高危转归之外的新冠抗病毒需求是不是皇帝的新衣。

尽管有接连不断的临床与真实世界数据证明，年轻、非高危群体使用新冠特效药后获益不大，但过去的一年多里，时间、金钱、有限的临床资源在源源不断地向轻中症聚拢。

常青认为，当下新冠药物研发急需共识，需要各方讨论清楚，特效药到底是为谁而研发，到底要解决什么问题，以及可能的解决路径是什么。

3医生们如何使用新冠特效药？

医生们并不会局限于说明书或指南用药。

尽管现有新冠药物存在这样那样的争议，但比起药物滥用，临床更亟需解决的问题是无药可用。12月23日，某东部大省相关官员告诉同写意，该省全省Paxlovid储备量约0盒，地方政府自发组织采购了元一盒的阿兹夫定做辉瑞P药的“平替”，院内使用阿兹夫定防止高危人群重症转归。

而“病毒载量”“转阴”等临床观测指标，在医生们眼中并没那么实用。美国MD安德森癌症中心终身教授张玉蛟向同写意解释，防止重症转归，与“降低病毒载量，加快转阴”两个指标间是“相关但非必然”的关系。

临床上，感染者的病毒载量高，症状不一定明显，如阳性无症状感染者，病毒载量低症状也有可能很严重；一些高危人群即便是病毒载量低、感染后呈轻症，也应该进行抗病毒治疗防止加剧基础病；病人的症状和严重程度，除受病毒载量影响外，还与由病毒引起的机体的免疫反应有关。因此，病毒载量与感染者临床症状之间并非严格正相关。

若说病毒载量尚能反映病毒在感染者体内的增殖情况，那转阴就显得更鸡肋了。

临床医生并不会过度

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