开拓药业研究报告专注AR靶点,普克鲁胺有

（报告出品方/作者：国金证券，王班）

专注于AR相关疾病的新药研发公司

开拓药业是专注于自主研发同类首创及同类最佳的肿瘤药物及雄激素受体（AR）相关疾病药物的新药研发公司，目前已有7款临床阶段的在研产品。AR拮抗剂普克鲁胺正在开展治疗COVID-19的三项国际多中心临床试验，以及治疗前列腺的中国III期临床试验和美国II期临床试验。外用AR拮抗剂福瑞他恩正在开展针对雄激素性脱发和痤疮的临床试验，其中治疗男性雄激素脱发的中国临床已经进入III期。ALK-1抑制剂GT联合PD-1治疗肝癌也已经进入II期临床。此外，mTOR多激酶抑制剂迪拓赛普、Hedgehog/SMO抑制剂GTF、AR-PROTAC化合物GT、以及PD-L1/TGF-β双抗GT等处于临床早期阶段，还有多款临床前阶段的候选药物。

公司的苏州工厂已于年获得生产许可证，后续将完成中国GMP达标、以及北美和欧盟GMP认证。苏州工厂计划用于普克鲁胺片剂生产及福瑞他恩临床药品自主生产，预计年普克鲁胺产能将达到万人份以上（每人份28片）。年4月，公司与华益泰康就扩大普克鲁胺产能达成战略合作协议，华益泰康具有美国FDA认证经验，将有利于加速普克鲁胺的生产和全球商业化进程。

公司也积极拓展商业化合作。就普克鲁胺的新冠适应症，公司与复星医药达成了在印度和28个非洲国家的商业化合作协议，与印度尼西亚公司Etana达成了在印度尼西亚的商业化合作协议。此外，公司还与上药控股、京东大药房、国药集团达成了商业化合作。（报告来源：未来智库）

普克鲁胺：完成治疗轻中症新冠患者的全球多中心III期临床

新冠小分子药物优势

小分子药物则主要作用于病毒进入细胞以及在细胞内复制的过程。病毒进入细胞需要跟细胞表面的ACE2受体结合，调控ACE2受体的表达能够降低病毒进入细胞的机会，从而减少病毒在细胞内的复制。3CL蛋白酶负责将病毒遗传物质翻译出来的多蛋白链水解成能发挥作用的单个功能蛋白，3CL蛋白酶抑制剂能够抑制3CL蛋白酶的作用，从而阻止病毒后续的一系列复制活动。RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）是病毒RNA复制过程中的聚合酶，RdRp抑制剂抑制RdRp的作用，能干扰或抑制病毒的复制。

小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗体大多作用于新冠病毒表面结构蛋白，效果容易受到病毒变异的影响。曾经在美国获得紧急使用授权（EmergencyUseAuthority,EUA）的多个中和抗体均因为对变异株无效，目前在美国已经暂停使用。

小分子药物具有便利性优势、价格优势、产能优势。（1）便利性优势：大部分小分子药物可以做成口服剂型，相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。价格优势：目前在美国，中和抗体类治疗药物的价格约为美元/疗程，而默沙东小分子口服药物Molnupiravir与美国政府的订单价格约为美元/疗程，辉瑞小分子口服药Paxlovid与美国政府订单价格约为美元/疗程；（3）产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。因此，我们更看好小分子药物在新冠治疗中的应用前景。

新冠小分子药物竞争格局

目前，全球已有3款小分子药物获得上市或EUA批准，分别是辉瑞的小分子口服药Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）、默沙东的小分子口服药Lagevrio（molnupiravir）、和吉利德的小分子药物瑞德西韦注射剂。

目前这三种药物均获批终于治疗轻中症、高风险患者，即目前病情不需要住院、但是伴随进展到住院的高风险因素（包括年龄在65岁以上，或有基础疾病）。在临床试验中，针对轻中症、高风险患者，Paxlovid降低了88%-89%的住院率，瑞德西韦降低了87%的住院率，Molnupiravir降低了30%的住院率。

而针对大量的轻中症、一般风险的患者，目前暂无新冠特效药获批。

目前处于研发后期的小分子药物包括开拓药业的普克鲁胺、盐野义的S、君实生物和旺山旺水合作开发的VV、以及真实生物的阿兹夫定。其中普克鲁胺已经完成一项全球多中心（美国为主）的III期临床，盐野义完成了日本II期并启动了全球III期，VV在乌兹别克斯坦获得EUA授权、同时正在进行两项全球多中心的III期临床，阿兹夫定处于III期临床后期。同时，国内还有多家企业布局新冠小分子药物的研发，目前处于研发早期阶段。

普克鲁胺治疗新冠作用机理

普克鲁胺是公司研发的雄激素受体（AR）拮抗剂。普克鲁胺通过降低ACE2和TMPRSS2的表达，抑制新冠病毒侵入宿主细胞，同时通过激活Nrf2通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的iNOS抑制细胞因子风暴的发生，从而降低中重度新冠患者严重程度。

普克鲁胺抑制新冠病毒侵入宿主细胞。新冠病毒利用TMPRSS2和ACE2介导的双重启动作用，引发病毒刺突蛋白水解，进而帮助病毒RNA侵入宿主细胞。而ACE2和TMPRSS2受到人体雄激素受体(AR)信号通路的正向调控。普克鲁胺靶向AR-ACE2/TMPRSS2信号轴，通过抑制ACE2和TMPRSS2的表达来降低或阻断COVID-19进入宿主细胞，从而在源头上降低新冠病毒感染的可能性。

普克鲁胺抑制炎症因子产生和细胞因子风暴的发生，从而降低中重度新冠患者严重程度。新冠肺炎患者的一个共同点是氧化还原内稳态转化为了氧化应激，即活性氧(ROS)的积累；新冠病毒结合ACE2，而ACE2下调增强AT1R轴并产生氧化应激；而Nrf2信号的上调能够抑制白细胞介素-6(IL-6)、促炎细胞因子、以及趋化因子的过度产生；同时，Nrf2也抑制了涉及氧化应激的核因子κB(NFB)的激活；激活Nrf2可抑制新冠肺炎感染中后期多种炎症因子的产生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。另一方面，新冠患者感染严重程度与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)介导的细胞风暴密切相关。普克鲁胺能下调巨噬细胞极化/活化标记物—诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，这表明普克鲁胺能抑制新冠患者M1型巨噬细胞介导的细胞因子风暴的产生，从而降低新冠患者的疾病严重程度。

普克鲁胺全球多中心注册性临床顶线数据读出

目前，公司正在开展普克鲁胺治疗新冠的3项全球多中心的注册性III期临床试验，包括一项以美国患者为主的全球多中心轻中症III临床、一项中国参与的全球多中心轻中症III期临床、以及一项全球多中心的重症III期临床。

年4月6日，公司公布了美国患者为主的全球多中心III期临床试验的顶线数据。

这项临床共纳入了例患者，以美国患者为主。这项试验没有对患者人群进行风险因素的筛选，所有3天内确诊、不需要住院的成人患者均可以入组。试验采取1:1随机分组，治疗组接受普克鲁胺和标准治疗，对照组接受安慰剂和标准治疗，普克鲁胺的用药方式为mg一次，每天一次口服，治疗时间为14天。在完成14天治疗后，患者会接受28天随访。试验的主要临床终点为第28天未发生住院或吸氧或死亡的受试者百分比，次要临床终点为28天内受试者住院或吸氧或死亡的发生率、第7天、第14天和第28天临床评估、病毒载量变化、安全性评估等。

试验结果显示，普克鲁胺有效降低住院率：

在服药至少一天的例受试者中，对照组有8例患者住院，治疗组有4例患者住院，普克鲁胺降低了50%的住院率，未披露统计学显著性；

在服药大于一天的例受试者中，对照组有7例患者住院，治疗组有2例患者住院，普克鲁胺降低了71%的住院率，未披露统计学显著性；

在服药大于七天的例受试者中，对照组有6例患者住院，治疗组没有患者住院，普克鲁胺降低了%的住院率，具有统计学显著性。

此外，在伴有高风险因素的受试者中，治疗组没有患者住院，普克鲁胺降低了%住院率，具有统计学显著性。

针对次要终点，普克鲁胺能显著降低病毒载量，并能改善新冠肺炎的部分相关症状。

安全性结果显示，普克鲁胺整体耐受性良好。

公司仍需要4-6周进行详细的数据分析，预计5月将披露更详细的数据，并计划提交美国、中国及其他国家的上市申请。

年12月27日公司披露了这项临床的中期数据，基于人的数据分析显示，临床终点没有达到统计学显著性。我们认为重要的影响因素有两个：

纳入了所有轻中症人群，导致住院率整体降低。辉瑞和默沙东的新冠口服药均只纳入了高风险人群，相对来说整体住院率会较高；开拓药业的普克鲁胺临床纳入了全部轻中症人群，整体住院率就会偏低。

样本量不足，导致住院事件数太少。同样是中期分析，辉瑞纳入了例高风险轻中症患者，默沙东纳入了例高风险轻中症患者，普克鲁胺的中期分析仅纳入了例轻中症患者，其中还包含非高风险的患者，导致整体住院事件数太少。

在本次披露的最终数据中，包含了例轻中症患者，样本量的放大使得住院事件数上升，因此在服药7天以上人群及高风险人群中达到了统计学显著性。

但是，在该项临床试验的所有入组人群中，普克鲁胺降低住院率的主要终点尚未披露统计学显著性，存在不具有统计学显著性，即未达到主要临床终点的风险，可能会对普克鲁胺是否获得上市或EUA批准造成影响。

此前FDA曾基于亚组数据批准巴瑞替尼的EUA。巴瑞替尼曾经开展一项治疗新冠住院患者的COV-BARRIER试验，在全部入组的例住院患者中，巴瑞替尼没有达到降低死亡率的主要临床终点，但是随后的亚组分析显示，在例需要机械通气或ECMO的患者中，巴瑞替尼显著降低了死亡率。基于这项亚组分析，巴瑞替尼于年7月获得了FDA的EUA授权，用于治疗2岁以上的需要补充氧气或机械通气或ECMO的新冠住院患者。目前，巴瑞替尼仍旧被美国NIH指南推荐用于治疗需要补充氧气或机械通气的新冠住院患者。

我们认为，基于目前披露的这项III期临床的顶线数据，普克鲁胺有机会获得美国和/或中国、及其他国家的上市批准或EUA批准。

此外，公司另外两项III期临床试验也在进行中。其中，中国参与的全球多中心轻中症III期临床中，仅纳入了高风险的轻中症患者，未来有望获得更多普克鲁胺的疗效数据。针对重症患者的全球多中心III期临床有望支持普克鲁胺未来获批治疗新冠重症患者的适应症。

普克鲁胺巴西研究者发起临床数据优异

此前，在巴西开展的3项研究者发起的临床实验中，普克鲁胺治疗住院患者和非住院患者都已经取得了积极的临床数据。

在巴西开展的针对非住院患者的临床中，普克鲁胺降低了90%的住院率。针对非住院的轻中症患者，巴西研究者发起了两项临床试验，分别针对男性患者和女性患者。针对男性患者的研究一共纳入了例患者，在第30天，普克鲁胺组住院率为2%，而对照组住院率为26%，普克鲁胺住院率低于对照组90%以上。同时在辅助吸氧、机械通气率、高流量氧气、死亡率等次要终点也表现出优于安慰剂的临床结果。针对女性患者的研究，在年1月7日公布了95名患者（普克鲁胺治疗组60名患者，安慰剂对照组35名患者）的中期数据分析，普克鲁胺治疗组住院率为1.7%，对照组住院率为17.1%，普克鲁胺住院率低于对照组90%，同时在ICU比例、机械通气率、死亡率等临床终点的数据也均优于安慰剂对照组。

在巴西开展的针对住院患者的临床中，普克鲁胺降低了78%的死亡风险。针对住院患者的巴西临床试验一共招募了例住院患者，包括男性患者和女性患者，患者1:1随机进入普克鲁胺治疗组或安慰剂对照组。在第14天，普克鲁胺治疗组的康复出院率比安慰剂对照组增加了%；在第28天，普克鲁胺治疗组的住院患者死亡风险比安慰剂对照组降低了78%，住院至康复时间缩短了5天。在安全性方面，普克鲁胺治疗组的患者发生胃肠道副作用的比例更高，而在肾衰竭和肝损伤方面的发生率低于安慰剂组，但是没有显著区别。

基于巴西临床数据，年7月，普克鲁胺获得巴拉圭的EUA批准，用于新冠住院患者的治疗。

普克鲁胺产能及商业化准备充分

按每人每疗程28片（每片mg）计算，公司目前具备每月生产万人份普克鲁胺的产能，预计今年底将达到每年生产万人份的产能。同时，公司就扩大产能与华益泰康达成合作，借助华益泰康的FDA认证经验，公司有望迅速获得FDA的GMP认证。

商业化方面，公司目前已经在印度、非洲、印尼等海外市场达成了商业化合作，有望借助成熟药企的商业化经验和渠道，打开海外市场。

年7月15日，公司宣布与上海复星医药就普克鲁胺治疗新冠在印度和28个非洲国家的商业化达成合作协议，双方将共同推进普克鲁胺新冠适应症的EUA申请、推广和销售工作。根据协议条款，复星医药产业将获得普克鲁胺在合作区域的独家注册和商业化销售权益，并就此支付公司不超过人民币5.6亿元款项，包含首付款、开发里程碑约人民币1.1亿元以及商业化里程碑不超过人民币4.5亿元。此外，公司将基于普克鲁胺在合作区域内的未来净销售额，分级收取不低于利润总额的50%作为销售提成。

年8月25日，公司宣布与印度尼西亚生物科技公司EtanaBiotechnologies关于普克鲁胺治疗新冠在印度尼西亚的商业化达成合作协议。

普克鲁胺治疗新冠销售预测

上市成功率及时间假设：普克鲁胺美国III期临床已经完成，预计将于1-2个月后提交上市申请。基于顶线数据分析，假设获得欧美市场EUA上市或EUA批准的成功率为40%，和其他海外市场EUA批准的成功率为50%，获得中国上市批准的成功率为70%，假设获批上市时间为年下半年

定价假设：对于美国市场，考虑到默沙东Molnupiravir定价为美元/疗程，辉瑞Paxcovid定价约为美元/疗程，我们假设普克鲁胺在美国定价为人民币/疗程，即美元/疗程左右，每年降价2%；在中国及其他新兴市场定价为0人民币/疗程，每年降价2%；

新冠发病率假设：

欧美市场：美国在年和年的新冠发病率分别为6.0%和10.6%左右，年初受Omicron变异株影响新增病例数暴发，保守预计年发病率约为18%，预计年往后，发病率逐渐下降至6%的稳定水平。欧洲市场参考美国市场发病率。

中国：中国年和年的新冠确诊人数分别为9.4万人和2.1万人，年初国内疫情反复，已有约30万新增阳性病例（含无症状感染者），预计年感染人数可能超过40万人。假设年起，疫情平稳发展，最终流感化。根据疾病预防控制局数据，年2月至年2月国内累计流感患者约95.5万人，初步假设到年以后，每年新冠患者也在万人左右，发病率在0.08%。

新兴市场：公司与复星医药及Etana公司合作范围涉及印度、非洲、印尼等新兴市场，假设普克鲁胺将来有潜力获批的新兴市场总人口为20亿人。目前全球平均发病率约为7%，新兴市场部分地区医疗条件受限，诊断率偏低，假设发病率稳定在为3%。

普克鲁胺市场份额假设：

美国：目前FDA会批准的适应症人群还存在不确定性，假设普克鲁胺年获批适用于所有轻中症患者（96%的患者）；在一般风险患者（71%的患者）中，目前暂无新冠特效药获批，假设5%的一般风险患者会使用普克鲁胺；在高风险患者（25%的患者）中，目前已有辉瑞Paxlovid、吉利德瑞德西韦、默沙东Molnupiravir、礼来中和抗体获批使用，假设普克鲁胺市场渗透率为2%；年下半年上市，假设年渗透率减半。

中国：假设普克鲁胺获批适用于所有轻中症患者（96%的患者）；在一般风险患者中，大部分患者可能会使用中药，假设普克鲁胺渗透率为10%；在高风险患者中，国内目前有Paxlovid和腾盛博药中和抗体获批，还有大量在研药物，假设普克鲁胺占比为为5%。此外，年假设政府备货50万，后续政府备货逐渐下降。

新兴市场：假设普克鲁胺适用于96%的患者，在适用患者中，考虑到新兴市场有辉瑞Paxlovid仿制药，假设普克鲁胺市场份额为2%。

营收假设：

美国及新兴市场：考虑到新冠治疗药物目前处于高需求状态，销售以政府订单为主，销售费用较低，我们假设年普克鲁胺在海外市场的净利率为80%，随着上市产品增多、市场自由化，净利润逐渐降低至40%。参考公司与复星的合作条款，假设公司在海外市场的营收为普克鲁胺净利润的50%；此外公司还有供货收入，假设普克鲁胺供货价为销售价格的10%。

中国市场：假设普克鲁胺销售额即为公司营收。

综合以上假设，我们预计普克鲁胺在年至年在全球范围的经风险调整后的营收分别是16.3亿元、22.9亿元、15.4亿元，并随着新冠疫情常态化发展，逐步下降至年6亿元。（报告来源：未来智库）

普克鲁胺治疗AR阳性肿瘤

中国前列腺癌患者数量多，增速快

前列腺癌是男性人口最常见的癌症类型之一。前列腺癌始发于前列腺中的健康细胞发生变化并且失去控制，最终发展成肿瘤。可能导致前列腺癌的风险因素包括：BRCA1及/或BRCA2基因的突变，其他遗传变化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB、ATM及FANCA），及家族史及饮食习惯。

根据前列腺癌的发展阶段，可以将前列腺癌分为局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、和转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC）。

中国前列腺癌发病率呈持续上升趋势，且晚期比例高，严重危害中国男性健康。年全球前列腺癌发病.43万例，死亡37.53万例。中国前列腺患者总数从年的8.3万人增长到年的28.91万人，复合年增长率36.6%。预计到年，中国前列腺癌患者将增加至.63万人。中国mCRPC患者总数从年的2.63万人增加到年的8.14万人，预计年将增加至33.23万人。美国前列腺癌发病率比中国更高，增长相对平稳。美国前列腺癌患者人数从年的万人增长到年的万人，复合年增长率2.6%。预计到年，美国前列腺癌患者将增加至万人。美国mCRPC患者从年的30.96万人增加到年的33.84万人，预计年将增加至37.42万人。

根据Globocan预测，中国每年新增前列腺癌患者将从年的11.5万人，增长至年的17.0万人，年复合增长率接近4%。美国每年新增前列腺癌患者将从年的21.0万人，增长至年的24.0万人，年复合增长率为1.4%。

中国AR药物竞争格局

根据年CSCO前列腺癌诊疗指南，对于局限性前列腺癌患者，推荐前列腺癌根治术及外照射放疗（Externalirradiationradiotherapy，EBRT）或近距离放疗等治疗手段，中危及高危患者同时推荐雄激素剥夺治疗（Androgendeprivationtherapy，ADT，也称为去势疗法）。转移性激素敏感性前列腺癌患者仍然对去势疗法敏感，对于这个阶段的患者，推荐以ADT治疗为基础，根据情况联合阿比特龙、AR拮抗剂、激素治疗、化疗等治疗方案。其中，一代AR拮抗剂比卡鲁胺和二代AR拮抗剂恩杂鲁胺、阿帕他胺均被纳入推荐方案。去势抵抗性前列腺癌患者对于去势疗法已经产生抵抗，根据既往是否接受过新型内分泌治疗和/或化疗。其中，AR拮抗剂恩杂鲁胺被推荐为既往未经新型内分泌治疗患者（包括未经化疗或多西他赛化疗失败的患者）的首选治疗方案，以及既往新型内分泌治疗失败且未经化疗的患者的III级推荐方案。

自年以来，中国陆续批准了3个AR药物，分别是安斯泰来的恩杂鲁胺，杨森的阿帕他胺，和拜耳的达罗他胺。其中阿帕他胺获批了CRPC和HSPC两类适应症,恩杂鲁胺和达罗他胺获批适应症为CRPC，HSPC均处于临床研发阶段。

最早上市的恩杂鲁胺已经于年底通过医保谈判进入国家医保乙类，医保后年治疗费用由47万元下降到10万元左右，降幅78.7%。此外，豪森的恩杂鲁胺仿制药也已经获批上市，年治疗费用为7万左右。阿帕他胺和达罗他胺于年底进入医保，年治疗费用为8万元至9万元左右。

中国处于临床阶段的AR药物有5种，其中公司的普克鲁胺、恒瑞的SHR、和海思科的德恩鲁胺已进入临床III期，处于第一梯队。

普克鲁胺治疗前列腺癌研发进展

普克鲁胺是治疗mCRPC的潜在同类最佳药物。普克鲁胺与恩杂鲁胺和阿帕他胺相比，对AR配体有更强的亲和力，不仅能够抑制雄激素与AR受体结合，还表现出下调AR表达的生物学作用。同时，普克鲁胺对CYP家族酶无诱导作用，而恩杂鲁胺是CYP3A4的强诱导剂，阿帕他胺及其代谢物是CYP3A4和CYP2C8的中强诱导剂，这使得普克鲁胺具有更广泛的联合用药的潜力。

在已完成的中国II期临床中，普克鲁胺治疗mCRPC患者显示出良好的有效性和安全性。这项II期临床纳入了例受试者，受试者均为经标准的化疗方案（含多西紫杉醇的化疗方案）治疗失败、或不能耐受或不愿意接受标准化疗治疗的mCRPC患者。受试者每天接受//mg普克鲁胺治疗，28天为一个周期，直至6个周期结束或不耐受。

研究结果显示，普克鲁胺治疗组PSA下降50%或更多的患者比例（PSA50）为41.9%，其中普克鲁胺mg/mg组的PSA50分别达到45.5%以及45.7%；ORR和SD达到了15.8%和63.2%。截至年9月，普克鲁胺平均用药时长为10.82个月，其中，mg组平均用药时长为12.02个月，此外仍有10例患者在赠药阶段，反映了潜在的PFS时间可能较长。

安全性方面，普克鲁胺整体安全性优于阿比特龙。与恩杂鲁胺相比，恩杂鲁胺在其注册临床AFFIRM中导致的癫痫发生率为0.9%，在实际使用中导致癫痫的发生率约为0.5%，普克鲁胺目前临床试验中没有癫痫发生。

目前，普克鲁胺有两项III期临床在中国进行，分别是普克鲁胺单药后线治疗阿比特龙及多西他赛治疗失败的mCRPC患者，和普克鲁胺联合阿比特龙一线治疗mCRPC患者。两项临床将纳入总计约0例患者。此外，普克鲁胺还在美国开展一项单药后线治疗阿比特龙及恩杂鲁胺治疗失败的mCPRC患者的II期临床试验。

普克鲁胺也是潜在的乳腺癌治疗药物

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，常发生于50岁以上女性。在各类乳腺癌患者中，都有不少比例患者AR表达为阳性，因此AR也是潜在的乳腺癌治疗靶点。中国AR+乳腺癌患者从年的61.19万人增加至年的.60万人，预计年将增至.63万人。美国AR+乳腺癌患者从年的.74万人增加至年的.37万人，预计年将增至.74万人。

目前恩杂鲁胺等AR拮抗剂已经在美国开展治疗AR阳性乳腺癌的临床研究，普克鲁胺是目前唯一在中国开展AR阳性转移性乳腺癌临床试验的AR药物。

在已经完成的I/Ib期临床试验中，普克鲁胺耐受程度良好，没有观察到剂量限制性毒性（DLT）及尚未达到最大耐受剂量（MTD）；普克鲁胺相关的不良事件被评为1级或2级。同时普克鲁胺对AR阳性的患者有较佳的临床效果，并在AR阳性的三阴乳腺癌患者中显示出了初步疗效。目前，普克鲁胺结合依西美坦、来曲唑、氟维司群治疗HR+和AR+的转移性乳腺癌患者的Ic期临床（CTR1063）正在进行中，年8月25日完成了患者招募。

普克鲁胺治疗肿瘤销售预测

普克鲁胺二线治疗前列腺癌II期临床成功，目前已经处于III期临床中，假设上市成功率为70%，年上市；假设上市价格为24万人民币/年（参考AR进口新药在国内的上市价格为28万-48万/月），年进入医保后价格为7.2万人民币/年（参考AR仿制药医保后价格约为7万/年），之后每年下降2%；假设普克鲁胺出厂价为终端价的70%；二线适用普克鲁胺的患者在年达到48%左右（包括一线未使用AR的患者，和部分一线使用AR后进展的患者），普克鲁胺市场渗透率峰值为20%；假设患者平均用药时间为II期临床中的平均用药时长12.02个月；

普克鲁胺一线治疗前列腺癌目前处于III期临床招募中，暂无II期数据，假设上市成功率为60%，年上市；普克鲁胺药品价格与二线适应症一致；一线患者中AR药物整体渗透率逐年上升，在年达到25%，普克鲁胺的市场占有率峰值为20%；患者的平均用药时长参考恩扎卢胺在一线治疗前列腺癌的注册临床中的平均用药时长16.60个月；

普克鲁胺二线治疗前列腺癌同时也在美国开展临床II期临床，考虑到纳入了恩扎卢胺治疗失败的患者，谨慎假设上市成功率为40%，年上市；假设美国上市价格为6万人民币/月（参考恩扎卢胺美国价格约为9万人民币/月）；假设AR药物在二线患者中整体渗透率为30%，普克鲁胺市场占有率逐步上升达到5%；假设患者平均用药时间为II期临床中的平均用药时长12.02个月；

普克鲁胺治疗乳腺癌正在早期临床试验中，谨慎假设上市成功率为30%，年上市；价格与前列腺癌适应症一致；AR在晚期转移性乳腺癌中渗透率逐年上升达到15%，其中普克鲁胺市场占有率逐渐从%下降到70%；患者的平均用药时长参考氟维司群治疗HR阳性晚期乳腺癌的PFS16.60个月;

综合以上假设，我们预计普克鲁胺治疗肿瘤适应症的销售峰值约为13亿元，经风险调整后的销售峰值约为6.0亿元。（报告来源：未来智库）

福瑞他恩和GT治疗雄激素性脱发和痤疮

雄激素性脱发市场

雄激素性脱发是头皮脱发的常见形式，在男性和女性身上都有可能发生。雄激素性脱发可能在青春期后的任何年龄发生，并且发生率随年龄增加而增加。雄激素脱发发生的风险因素包括过度吸烟、家族史、营养不良、压力及衰老等。

年，中国有约万雄激素性脱发的男性患者，预计年增长至万人。美国雄激素性脱发的发生率高于中国，年，美国约有万雄激素性脱发的患者，预计年增长至万人。

雄激素性脱发的治疗药物目前主要包括米诺地尔和非那雄胺。米诺地尔是最常用的治疗药物，年中国和美国接受米诺地尔治疗的患者比例估计分别为70%和75%，而非那雄胺在中国和美国的患者比例估计为30%和25%。米诺地尔产生的副作用包括丙二醇过敏和直立性低血压，非那雄胺可能产生的副作用包括性欲减退、性功能障碍及射精障碍。

中国米诺地尔和非那雄胺的销售额由年的10.64亿人民币增长至年的14.70亿人民币，预计年中国雄激素性脱发的药物市场将增长至47.33亿人民币。按年价格计算，中国米诺地尔及非那雄胺的年治疗费用分别为美元及美元。美国米诺地尔和非那雄胺的销售额由年的3.69亿美元增长至年的4.08亿美元，预计年美国雄激素性脱发的药物市场将增长至14.18美元。按年价格计算，美国米诺地尔及非那雄胺的年治疗费用分别为美元及美元。

福瑞他恩治疗雄激素脱发研发进展

雄激素性脱发机理：雄激素转换的二氢睾酮（DHT）与雄激素受体（AR）的结合过程影响毛囊细胞，造成毛囊阻塞，使其无法吸收营养而萎缩，开始产生过量掉发。如果没有及时治疗最终导致秃发。福瑞他恩竞争性结合雄激素受体，减少雄激素与AR的结合，从而局部阻止雄激素介导的信号传递。

福瑞他恩治疗雄激素性脱发已完成一项中国和美国Ib期临床试验。试验显示，福瑞他恩安全性良好，无三级以上严重不良事件发生。与治疗药物相关的副作用均为一过性轻度接触性皮炎，产生原因可能与辅料导致的局部皮肤过敏有关。此外，福瑞他恩为局部外用制剂，血药浓度极低，未观察到AR机制相关的副作用发生。

目前，福瑞他恩治疗中国男性雄激素性脱发患者的II期临床已经达到临床终点，数据显示福瑞他恩的有效性及安全性良好，并确定了III期临床的用药剂量。年11月，福瑞他恩治疗男性雄激素脱发的III期注册临床试验获得NMPA批准。这项试验计划纳入例受试者，试验时间为24周，主要临床终点为24周结束时目标区域内非毳毛数量（TAHC）对比基线的变化，目前已经完成首例入组。此外，针对女性雄激素脱发患者的II期临床试验也已经完成了首例患者给药。

福瑞他恩治疗痤疮

寻常痤疮是一种慢性炎症性皮肤疾病，以开放或闭合的粉刺及炎性病变（如丘疹、脓包、或结节）为特点。寻常痤疮是一种常见疾病，尤其在青少年人群中更为高发。痤疮的发病机理涉及多个过程，包括皮脂产生和皮脂细胞分化、增殖和炎症。这些过程受循环性激素水平以及局部合成的激素、神经肽、微生物群、和促炎性细胞因子、脂质介体、抗微生物肽、和单不饱和脂肪酸（MUFA）的调节。目前的治疗方法包括激素药物（抗雄激素治疗）、局部治疗、全身抗生素及异维A酸。

中国人群截面统计痤疮发病率为8.1%。但研究发现超过95%的人会有不同程度痤疮发生，3%～7%痤疮患者会遗留瘢痕，给患者身心健康带来较大影响。年，中国有超过1.19亿10-25岁的寻常痤疮患者，预计年将达到1.22亿人。美国年10-25岁寻常痤疮患者约有万人，预计年将达到万人。

福瑞他恩治疗寻常痤疮的I期临床试验已经完成，II期临床试验已经完成首例入组，公司计划于年完成I/II期临床并开展III期临床试验。

福瑞他恩销售预测

福瑞他恩治疗雄激素性脱发II期临床已经成功，III期临床首例入组，假设上市成功率为75%，年上市；雄激素性脱发人群中，使用药物治疗的患者比例逐渐从2%上升到5%，福瑞他恩的市场占有率逐渐上升到20%；假设福瑞他恩年治疗费用为0元，出厂价为终端价的60%；患者依从性逐渐从25%上升到60%；

福瑞他恩治疗痤疮处于早期临床试验中，假设上市成功率为30%，年上市；痤疮患者的药物治疗率逐渐从5%上升到8%，福瑞他恩的市场占有率逐渐上升至5%；年治疗费用及出厂价与脱发适应症一致，患者依从性从25%逐渐上升到50%；

基于以上假设，预计福瑞他恩销售峰值约为15亿元，经风险调整后的销售峰值为9.3亿元。

GT治疗雄激素性脱发和痤疮

GT是公司自主研发的AR-PROTAC药物，计划开发为治疗雄激素性脱发和痤疮的局部制剂。

蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysisTArgetingChimera，PROTAC）是一种异型双功能化合物，其一端是靶向目标靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，再通过一定长度的linker连接。在体内，PROTAC可以将目标靶蛋白和E3泛素连接酶拉近，从而诱导目标靶蛋白泛素化，然后降解目标靶蛋白。

GT无法透过皮肤渗透，因此具有不会导致AR机制相关的副作用的优势。GT还显示出降解突变AR蛋白的潜力，这将有利于治疗接受AR拮抗剂治疗后的患者，同时治疗有效的持续时间可能长于AR拮抗剂。

年7月28日，公司宣布GT中国I期临床已完成首批受试者入组及给药。年7月13日，公司宣布GT已经获得FDA的IND批准，将开展治疗雄激素性脱发和痤疮的研究。

ALK-1抑制剂GT治疗肿瘤

肝癌市场及现有标准疗法

中国是肝癌大国，年，中国有56.17万肝癌患者，预计到年中国肝癌患者人数将增加至万人。美国年肝癌患者约10.79万人，预计年将增加至22.76万人。

肝癌药物市场预计将保持快速增长。年，中国肝癌药物市场达到46亿人民币，预计年将达到亿人民币。同期美国肝癌药物市场将由9亿美元增长至46亿美元。

根据年CSCO肝癌指南，晚期肝细胞癌一线的推荐药物包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗、以及化疗等，二线治疗的推荐药物包括瑞戈非尼、PD-1、和阿帕替尼等。

GT作用机制及研发进展

GT是一种激活素受体样激酶1（Activinreceptor-likekinase1，ALK-1）抑制剂。

索拉非尼等抗血管生成抑制剂（VEGF抑制剂）是目前治疗肝癌的关键疗法之一。但是部分患者使用VEGF抑制剂后会产生耐药性，从而使VEGF抑制剂无法继续产生疗效。激活素受体样激酶1（Activinreceptor-likekinase1，ALK-1）在多种肿瘤细胞中选择性表达。ALK-1与其配体BMP9及BMP10结合，调节SMAD磷酸化，并促进稳定血管发育。ALK-1信号通路的激活可能是造成肿瘤逃避VEGF抑制剂的抑制作用的机制之一。ALK-1抗体可通过阻止受体结合来抑制ALK-1信号通路，从而抑制肿瘤血管生长及减少血流及血管生成，进而减缓肿瘤生长。

GT是公司于年从辉瑞引进的一种ALK-1人源化单克隆抗体，是目前国内唯一一个临床阶段的ALK-1药物。公司获得了GT在全球范围内研发、生产和商业化的独家权益，授权适应症涵盖所有癌种领域。

此前，辉瑞已经在美国及意大利和韩国及日本完成了两项ALK-1单药治疗晚期实体瘤（包含肝细胞癌）的I期临床试验。公司正在中国台湾开展GT联合纳武利尤单抗二线治疗转移性肝细胞癌的Ib/II期临床试验。

这项临床试验为单臂试验，计划纳入经索拉非尼或仑伐替尼一线治疗后疾病进展或不耐受的晚期肝细胞癌患者。试验分为剂量递减的安全性评估阶段和剂量扩展阶段。

截至年9月30日，在所有20例可评估患者中，有8例患者达到PR，其中5例患者达到确认的PR，确认的ORR为25%（5/20），疾病控制率为50%。

安全性方面，没有观察到剂量限制性毒性（DLT）。6例患者报告了与治疗相关的3-4级不良反应（30％），其中包括血小板计数降低（n=3，15.0％），皮疹（n=2，10％），天冬氨酸转氨酶升高（n=1，5％）。没有5级不良事件的报告。3例患者（15％）报告了与治疗相关的严重不良反应（肾功能不全G2，肝炎G2，高淀粉酶血症G2）。

与现有晚期肝细胞癌二线推荐疗法相比，GT目前的ORR数据较好，期待获得大规模临床验证。

年2月，公司宣布GT单抗联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心II期临床的IND申请已经获得FDA的批准。年10月9日，GT联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌的IND申请获得NMPA批准。

此外，年7月，公司与康宁杰瑞达成合作，共同推进GT联合重组人源化PD-L1/CTLA-4A双抗KN治疗肝细胞癌等肿瘤的临床研究。目前，GT与KN联合治疗晚期或难治性实体肿瘤的Ib/II期临床试验已经在中国台湾启动，这项试验计划纳入肝细胞癌、胃癌和胃食管结合处癌、尿路上皮癌、食管鳞癌等多种晚期或难治性实体瘤患者，年11月完成了首例患者给药。

GT销售预测

GT治疗肝癌目前处于早期研究中，假设上市成功率为40%，年上市；假设二线肝癌中ALK-1药物渗透率逐渐上升至6%，GT市场占有率逐渐从%下降到70%；假设GT上市时的月治疗费用为1.6万人民币/月，上市第二年进入医保后费用为1万人民币/月（参考二线肝癌药物瑞戈约为非尼费用为1.6万/月，阿帕替尼费用约为1万/月），之后每年下降2%，出厂价为终端价70%；患者平均用药时长参考目前晚期肝癌二线平均PFS;

基于以上假设，我们预计GT在年的销售峰值为4.1亿元，经风险调整后的销售峰值为1.6亿元。

其他研发管线药物

迪拓赛替：mTORC1/mTORC2双抑制剂

迪拓赛替是第二代mTOR抑制剂，可同时抑制mTORC1和mTORC2。与仅抑制mTORC1的第一代mTOR抑制剂相比，迪拓赛替显示出更好的治疗效果。

PI3K/AKT/mTOR的信号途径有助于调节多种细胞功能，包括细胞增殖、分化、细胞凋亡及营养。第一代mTOR抑制剂对mTORC2并无效力，其可激活MEK/MAPK通路及PI3K/Akt通路，减轻负回馈抑制，导致降低抗肿瘤作用。第二代mTOR抑制剂迪拓赛替（GT）就ATP与mTOR的催化位点竞争，可以降低PI3K/mTOR双重抑制的毒性，而不影响如AKT之类的反馈途径。

目前，全球还没有mTORC1/mTORC2双抑制剂获批上市，在研的mTORC1/mTORC2双抑制剂中进展较快的是德琪医药和新基的Onatasertib（CC-），目前处于临床II期。公司的迪拓赛替目前处于中国和美国的I期临床试验中，针对的适应症为白血病和基底细胞癌。

GTF：Hedgehog信号通路SMO抑制剂

髓母细胞瘤和基底细胞癌的发生与Hedgehog信号途径的异常激活有关。上调SMO会激活Hedgehog信号途径。通过抑制SMO可以减少小鼠模型中慢性骨髓性白血病的发生。

目前全球有三款SMO抑制剂在美国或欧盟获批上市，分别是辉瑞的Glasdegib（急性骨髓性白血病），诺华/Sun的Sonidegib（基底细胞癌），和罗氏的Vismodegib（基底细胞癌）。在中国，公司的GTF是第二个进入临床阶段的SMO抑制剂。

GT：PD-L1/TGF-β双抗

公司的GT具有同时抑制PD-L1和TGF-β的高度活性。通过基因工程修饰能够降低其在CHO细胞表达蛋白中的降解或片段化，更易于商业化生产。具有成为同类最佳药物的潜力。

目前全球尚无PD-L1/TGF-β双抗产品获批上市，目前在研的适应症包括非小细胞肺癌、胆管癌、子宫颈癌、以及鼻咽癌。中国在研的PDL1/TGF-β双抗中，恒瑞的SHR-处于较为领先的阶段。公司的GT目前处于临床I期研究中。

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